Estudo holandês controlado aleatório pelo ConCOVID interrompido para reprojetar – cepticemia

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Um amigo, que recebeu uma versão pré-impressa do julgamento holandês do ConCOVID, me encaminhou ontem e, depois de fazer uma leitura rápida, senti uma sensação de que a terapia com plasma convalescente pode não estar funcionando da maneira como a imaginamos. ser estar. No momento, parece que a pré-impressão não está online no Biorxive, por isso estou carregando aqui para referência.

ATUALIZAR: O artigo está online aqui: LINK.

Estudo holandês controlado aleatório pelo ConCOVID interrompido para reprojetar - cepticemia 2

O estudo CONCOVID registrou pacientes com RT-PCR comprovadamente infectado com SARS-CoV-2 de 14 hospitais em todo o país. Os doadores também foram selecionados de um grupo de indivíduos elegíveis que apresentavam um episódio demonstrável de COVID-19, comprovado por RT-PCR, e eram assintomáticos por pelo menos 14 dias.

Curiosamente, neste estudo, eles analisaram os títulos de anticorpos de doadores e receptores (pacientes). Ambos foram testados para anticorpos anti-SARS-CoV-2 usando um teste de neutralização de redução de placa anti-SARS-CoV-2 (PRNT). O plasma de doadores com título PRNT50> 1:80 foi considerado apenas utilizável para infusão. Os pacientes receberam plasma compatível com ABO com o mais alto título de PRNT50 disponível nos locais do estudo no momento da intervenção.

Os pacientes receberam 1 unidade de 300 ml de plasma convalescente. Aqueles sem resposta clínica ou positividade persistente de RT PCR foram elegíveis para receber uma segunda unidade após 5 dias. Medicamentos off label foram utilizados com base em protocolos institucionais e padrão de atendimento. A pré-impressão lista os seguintes medicamentos usados ​​como terapia off label: cloroquina, azitromicina, lopinavir / ritonavir, tocilizumabe e anacinra.

O desfecho primário do estudo foi a mortalidade geral até a alta ou aos 60 dias após a admissão, o que ocorreu mais cedo. Embora a pré-impressão cubra apenas alguns resultados secundários importantes (melhora clínica medida na escala ordinal da OMS, tempo de internação, segurança), sua entrada em medicaltrials.gov listou os seguintes pontos finais secundários exploratórios:

Objetivos secundários (exploratórios)

  • Avaliar o efeito de 300ml de convP na hospitalização
  • Avaliar a alteração da escala de gravidade da doença da OMS COVID19 de 8 pontos no dia 15 e 30
  • Avaliar a alteração da escala de gravidade da doença WHO COVID19 de 8 pontos no dia 15 no subgrupo de pacientes com um título inicial de anticorpos neutralizantes (PRNT50) <80
  • Avaliar o efeito de 300ml de convP na mortalidade em pacientes internados na UTI
  • Avaliar o efeito da terapia com plasma de 300ml nos dias hospitalares para pacientes internados na UTI dentro de 24 horas após a internação
  • Avaliar o impacto da terapia plasmática na diminuição do derramamento de SARS-CoV2 das vias aéreas
  • Avaliar a diferença no efeito do convP na mortalidade em pacientes com uma duração dos sintomas < or > a duração mediana dos sintomas na população estudada
  • Avaliar o impacto da imunidade das células CTL e NK na probabilidade de proteção contra a transferência sérica imune
  • Segurança da terapia com convP
  • Avaliar o impacto da covP na função pulmonar a longo prazo
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O estudo foi interrompido precocemente, após o recrutamento de 43 pacientes nos braços de intervenção e controle cada um.

Os doadores eram predominantemente do sexo masculino, sintomáticos por uma mediana de 12 (IQR 8-18) dias. Os doadores eram mais jovens que os pacientes e também tinham um curso mais leve da doença. O plasma doado por 19 doadores foi utilizado no estudo e todas as unidades utilizadas tinham um título de anticorpos bastante alto, com um título mediano de 1: 640 (IQR 1: 320 a 1; 1280). Isso foi possível porque o protocolo especificava que os pacientes receberiam plasma compatível com ABO com o título de anticorpo mais alto disponível no ponto de intervenção.

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Os pacientes inscritos no estudo eram na maioria homens, com 63 (IQR 56-74) anos, sintomáticos por 10 (IQR 6-15) dias e internados por 2 (IQR 1-3) dias. Dos 86 pacientes inscritos, 13 haviam sido internados diretamente na UTI e estavam em ventilação mecânica.

Uma tendência muito preocupante foi observada nos níveis de anticorpos testados nas amostras de pacientes. Amostras de sangue foram coletadas de 66 pacientes e 80% (53/66) apresentaram resultado positivo para anticorpos anti-SARS-CoV-2. O título PRNT50 foi medido em 56 desses 66 pacientes e em 44 deles, títulos> 1:20 foram medidos. Além disso, curiosamente, os títulos de anticorpos na mídia foram comparáveis ​​entre os grupos paciente e doador, sendo ambos 1: 160.

A equipe do CONCOVID foi um passo além, para verificar se as tendências de respostas de anticorpos observadas nos pacientes inscritos no estudo também foram observadas em outros grupos de pacientes semelhantes. Outras 37 amostras de soro, coletadas dentro de 3 dias da admissão, principalmente de pacientes do sexo masculino e idosos, com duração de sintomas de 9 (IQR 4-13) dias, também produziram resultados semelhantes. 70% dessas amostras tinham anticorpos, sendo 62% delas apresentando “alta capacidade de neutralização”.

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Embora numericamente menos pacientes tenham morrido no braço de plasma convalescente em comparação ao braço de controle (14% vs 26%), essa não foi uma diferença estatisticamente significativa. Além disso, apenas 32 dos pacientes inscritos foram acompanhados por todo o período de 60 dias, portanto, os números poderiam ter mudado se o estudo progredisse ainda mais. No que diz respeito aos resultados secundários, não havia absolutamente nada para escolher nas pontuações de melhora clínica usando a escala ordinal da OMS, com 25 melhorias em ambos os braços. A terapia plasmática também não estava ligada a menor permanência hospitalar ou a eventos adversos graves.

Os pesquisadores se sentiram compelidos a alterar o desenho do estudo de maneira fundamental e consideraram que isso justificaria o término do estudo atual, pois o desenho teria que ser alterado substancialmente para acomodar a surpreendente descoberta da resposta de anticorpos observada no grupo de pacientes. A suposição básica de que a maioria dos pacientes não desenvolveria uma resposta substancial de anticorpos no curso de sua doença foi considerada falsa com base nos 86 pacientes inscritos. Isso exigiria o teste de anticorpos em todos os pacientes antes da entrada no estudo. Para que o plasma convalescente funcione, pacientes com resposta limitada ou inexistente a anticorpos precisam receber a terapia.

Cerca de 60% dos doadores tinham títulos de anticorpos inferiores a 1: 320, o que pode estar relacionado ao fato de a maioria deles ter um episódio de doença substancialmente mais leve. Isso novamente dá suporte à hipótese de que um curso mais grave da doença está ligado a uma melhor resposta de anticorpos, embora sem mais evidências essa seja apenas mais uma conjectura. A equipe do CONCOVID também levanta a incerteza incômoda em torno do título em que a terapia plasmática produziria resultados clinicamente significativos nos receptores de plasma, dado o volume de distribuição. Eles sugerem que a triagem dos pacientes quanto à resposta de anticorpos antes do início da terapia plasmática pode ser um caminho potencial a seguir. Os doadores devem ser selecionados dentre os pacientes que sobreviveram a um episódio grave de COVID-19, que vem com seus próprios desafios éticos, morais e práticos. O uso de preparações de imunoglobulina hiperimune ou anticorpos neutralizantes específicos (? Monoclonais) é outra alternativa que eles propõem.

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Isso me leva ao ponto crucial da questão da terapia com plasma e às controvérsias que a envolvem na Índia. Muitos médicos e grupos de pacientes começaram a considerar a terapia plasmática como uma panacéia para o COVID-19, uma conjectura esperançosa que o presente estudo parece refutar. No entanto, precisamos dar uma olhada nos resultados dos ensaios provenientes de vários ensaios de terapia com plasma em andamento na Índia, antes de fazer uma chamada final para enterrar essa opção. Dado que foi usado bem cedo no estudo holandês, ainda assim, não conseguiu afetar estatisticamente a mortalidade, parece ser mais uma terapia que deve ser iniciada o mais próximo possível do diagnóstico ou aparecimento de sintomas. Muitos pacientes e suas famílias, e até clínicos, têm defendido a terapia com plasma em pacientes críticos na Índia; é provável que seja um esforço de última hora que provavelmente não resultará em resultados clínicos favoráveis. Novamente, precisamos esperar que os testes indianos produzam resultados antes de tirar conclusões precipitadas.

Este vírus está provando ser um cliente muito complicado, com sua própria biologia complexa e uma resposta imune ainda mais complicada de seu hospedeiro!

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